帝国内部的政局稳定，库思老一世开始着手解决帝国外部的威胁，首当其冲的就是拜占庭帝国。公元540年，库思老一世发动对拜占庭帝国的战争。这一次，波斯人节节胜利，打通了美索不达米亚省通往地中海的咽喉地带。但是帝国东部局势发生巨变，库思老一世不得不与拜占庭帝国暂时和谈，双方签订和约，波斯归还占领地区，拜占庭帝国向波斯纳贡40年。此时的嚈哒帝国在东北部遭受着西突厥人的猛烈攻击，库思老一世看准时机，与西突厥人结盟，东西合击一起把嚈哒帝国瓜分了。同时为了提防突厥人，库思老一世在帝国东部修建了一条长达200公里的防御工程—戈尔甘长城。戈尔甘长城沿途还设有40个堡垒，由此可见，当时萨珊帝国的国力何其强盛。
公元570年，也门王宫向库思老一世求援，以摆脱非洲埃塞尔比亚阿克苏姆王国的统治，于是库思老一世派兵援助也门，波斯人成功地驱逐了埃塞俄比亚人，也门也因此成为萨珊王朝的属国，一直到库思老二世时期。而将波斯萨珊王朝的疆域扩张到历史顶峰的就是库思老二世，库思老二世于公元590年继位，在606年趁着拜占庭帝国的内乱，对其发动了连绵不绝的攻击，经过了十几年的努力，波斯人重新占领埃及，整个小亚细亚也近在咫尺，似乎已经可以重塑波斯第一帝国的伟大荣光了。
将近20年的疯狂征战了，萨珊王朝内部早已疲惫不堪，而库思老二世为了填补国库的空虚，他向地方政府提高了赋税，这一措施犹如自掘坟墓，一下子就激起了本就开始民怨四起的社会动荡不安，而看准时机的拜占庭帝国更是补了把大刀，开始节节收复失地。没能守住胜利果实的库思老二世在国内的威望大跌，最后被他的儿子卡瓦德二世在628年杀害。
然而，卡瓦德二世继位后不到一年就病死了。到了631年，萨珊王朝归还了历代侵占拜占庭帝国的领土以及答应赔偿损失后，波斯帝国与拜占庭帝国重新谈和，这也是最后一次谈和了。
阿拉伯人穆罕默德在公元610年创立了伊SI兰教，得到了精神寄托的阿拉伯人迸发出了无比狂热的宗教信念，之前一盘散沙的阿拉伯人成为了穆SI林后，在穆罕默德的带领下于公元632年统一了整个阿拉伯半岛，建立了一个统一的阿拉伯穆SI林国家。接着，阿拉伯人开始了他们征服世界的步伐，萨珊波斯和拜占庭同时受到阿拉伯人的攻击。
萨珊波斯的末代皇帝伊嗣俟三世是库思老二世之孙，他的意识仍然停留在上古年代，认为阿拉伯的牧民们都是低劣不堪一击的，他根本不知道经过伊SI兰教洗礼后的阿拉伯人的战斗力是多么的恐怖，正是由于这种轻视，给萨珊波斯带来了毁灭性的打击。637年，双方在卡迪西亚（今伊拉克巴格达以南）爆发了一场大战。其结果是波斯人败给了狂热的阿拉伯人，而且波斯人的精锐部队在这一战中几乎损失殆尽。惊慌失措的伊嗣俟三世带领着王公贵族离开泰西封开始向帝国东部逃离，而胜利的阿拉伯大军则继续追击伊嗣俟三世。642年，双方在尼哈旺德再次展开大战，这次阿拉伯人彻底击败了垂死挣扎的波斯人。
到了651年，伊嗣俟三世在木鹿被穆SI林刺杀，萨珊王朝经过了400多年后，就此灭亡。
值得一提的是，由于“丝绸之路”的原因，波斯一直与中原政权有着密切的联系，伊嗣俟三世就曾多次请求唐太宗出兵救援波斯，但是因为路途太过遥远，唐太宗拒绝了。伊嗣俟三世的儿子俾路斯企图东山再起，于654年再次请求唐高宗出兵攻打阿拉伯人，但是仍然被高宗以路途遥远而拒绝了。不甘心失败的俾路斯在吐火罗人的帮助下继续反抗阿拉伯人，一度取得不错战绩，但是后面还是被强大的阿拉伯人打了回来。
661年，俾路斯再次向唐朝请求援助，这一次得到了唐高宗回应，高宗派遣特使进入西域，并且成立了波斯都督府，设立于今为阿富汗的阿兰季，由俾路斯担任总督，次年又册封俾路斯为波斯王。但是这些措施都未能阻挡阿拉伯军队前进的步伐，俾路斯只能沿着丝绸之路一路东逃，最终于675年到达东土大唐的首都长安，唐高宗还授予了他右威卫将军。